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用于癌症研究的安捷伦 Seahorse XF活细胞代谢解决方案

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癌症是与影响正常细胞功能的遗传变化有关的多种不同疾病的集合，而代谢重编程正在成为癌症治疗性干预的一个关键靶标。癌细胞高度依赖代谢通路来产生多种致癌过程所需的能量（快速增殖、生存、入侵和转移），并对代谢进行重编程以支持这些过程。

利用安捷伦Seahorse XF分析仪可以研究细胞代谢的动态特征，以及癌细胞如何重新编程其代谢过程来适应环境并存活，从而得以揭示癌细胞的代谢特性，这些代谢特性可以用于开发癌症靶向治疗。

Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: the next generation .[J]. Cell, 2011, 144(5):646.

用于癌症研究的安捷伦 Seahorse XF细胞分析解决方案

安捷伦Seahorse XF平台提供了一种直接的测量手段，可以同时实时测量活细胞中的氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解速率。这项技术可以评估癌细胞对不同代谢底物或抑制剂的反应表型。

测量决定癌细胞易感性的代谢表型差异

癌症是一种代谢疾病，通常表现为糖酵解上调的“Warburg 效应”。然而，代谢表型的变化范围很宽，可以作为预测癌细胞增殖、易感性和耐药性的一个重要指标。安捷伦细胞分析技术可以直接测量功能性活细胞代谢，阐明驱动癌细胞进展和增殖的癌细胞的易感性。

癌症的代谢表型和易感性高度可变

图1. 对13个卵巢癌细胞系的细胞生物能量代谢分析表明存在显著的生物能量代谢多样性。摘自Dar, S., et al. Bioenergetic Adaptations in Chemoresistant Ovarian Cancer Cells. Sci Rep. 2017. 7 (1): 8760。

癌细胞的代谢分析表明其通过改变生物能量代谢来满足增殖需求

图2.胰腺癌细胞转换为糖酵解表型。摘自Hardie, R. A., et al. Mitochondrial mutations and metabolic adaptation in pancreatic cancer. Cancer Metab. 2017. 5 2。

代谢的快速变化是产生耐药性的关键策略

癌细胞增殖是一个快速、动态的过程，需要大量的生物化学能量。因此，癌细胞的代谢改变主要为依赖两条主要代谢通路（糖酵解或氧化磷酸化）中的一者或两者。在不同通路之间的切换能力是某些癌细胞适应性的关键策略。安捷伦细胞分析产品能够实时同步测量活细胞中的这两种主要的代谢通路。

癌细胞通过代谢可塑性迅速改变代谢过程来适应并存活

图3. 药物敏感卵巢癌细胞系（A2780和PEO1）表现为糖酵解表型。相比之下，它们的抗药性同基因型细胞株（C200和PEO4）显示出高度代谢活跃表型，具有在氧化磷酸化和糖酵解之间切换的能力（可塑性）。摘自Dar, S., et al. Bioenergetic Adaptations in Chemoresistant Ovarian Cancer Cells. Sci Rep. 2017. 7 (1): 8760。

代谢易感性可揭示出耐药性的治疗靶标

图4. 安捷伦 Seahorse XF分析技术表明IDH1^MUT 结肠癌细胞对顺铂的药物敏感性增加是由于氧化磷酸化代谢易感性的增加。顺铂治疗对IDH1^MUT HCT116细胞耗氧率(OCR)的降低作用呈剂量依赖性。摘自Khurshed, M., et al. IDH1-mutant cancer cells are sensitive to cisplatin and an IDH1-mutant inhibitor counteracts this sensitivity. FASEB J. 2018. fj201800547R。

了解癌细胞的底物依赖性

癌细胞可改变脂类或氨基酸的代谢，或改变合成代谢和分解代谢之间的平衡，以适应癌细胞微环境下的营养状态。可直接通过代谢测量来分析这些过程。

安捷伦Seahorse XF技术可揭示抗肿瘤和放射增敏药物的潜在靶标和作用机制

图5.安捷伦Seahorse XF分析仪揭示了低葡萄糖条件下，Nur77和TPb在黑色素瘤细胞适应脂肪酸氧化(FAO)中发挥的关键作用。由于对FAO的适应促进了黑色素瘤细胞的存活，Nur77 可以作为黑色素瘤的潜在治疗靶标。摘自Li, X. X., et al. Nuclear Receptor Nur77 Facilitates Melanoma Cell Survival under Metabolic Stress by Protecting Fatty Acid Oxidation. Mol Cell. 2018. 69 (3): 480-492 e7。

安捷伦Seahorse XF技术对两种乳酸摄取抑制剂和抗肿瘤药物在全细胞和分离线粒体中的作用机制进行区分

图6. Seahorse XF分析仪首先确定，与乳酸抑制剂AR-C155858不同，化合物7ACC2在阻止葡萄糖氧化代谢的同时，具有阻碍乳酸利用的作用（6A，完整子宫颈癌细胞）。Seahorse XF分析仪利用分离的线粒体进一步揭示了7AAC2通过抑制线粒体丙酮酸载体抑制乳酸的摄取，这是一种新的机制（6B，分离的线粒体）。摘自Corbet, C., et al. Interruption of lactate uptake by inhibiting mitochondrial pyruvate transport unravels direct antitumor and radiosensitizing effects. Nat Commun. 2018. 9 (1): 1208。